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C反应蛋白在动脉粥样硬化中的作用
浏览次数:3744发布时间:2010-09-02 08:47
 


  1   C-反应蛋白的特性
1930年,科学家发现,某些急性感染患者的血清能与肺炎链球菌荚膜C多糖发生沉淀反应,并证实造成沉淀反应的是一种蛋白质,且急、慢性炎症均存在此种反应。这种非特异性炎症蛋白被称为C-反应蛋白(CRP)。
  CRP由5个含206个氨基酸的相同单体以非共价键构成,蛋白的排列类似淀粉样蛋白P。CRP结构中含结晶样的钙结合环,一个亚单位与另一个亚单位的钙部位相连成五聚体结构。CRP由炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成,目前尚未发现CRP先天性缺乏。
临床实验室常规自动测量CRP的范围为3~8mg/L,敏感性较低。使用高敏C反应蛋白(hs-CRP)测量方法可以检测到循环中0.1~ 10 mg/L的CRP,适于诊断低活动度全身炎症性疾病。一些大规模前瞻性研究指出,检验hs-CRP在周围血管疾病、心肌梗死和卒中等有可重复性预测价值。
  2   hs-CRP与心血管病的相关性
  2.1    hs-CRP与动脉粥样硬化的基础研究
  CRP通过终末协调复合物(C5b-9)参与早期动脉粥样硬化形成。在斑块表面的脆弱部位,单核细胞(巨噬细胞)、T淋巴细胞大量渗入,使斑块不稳定而破裂。在此过程白细胞介素(IL)-6引起肝脏合成CRP增加。动脉粥样硬化斑块内CRP mRNA较正常动脉和肝脏中高7~10倍。动脉粥样硬化斑块内激活的补体和CRP,使斑块不稳定和破裂,最终导致血栓形成[1] 。因此,升高的CRP有引起血栓形成的危险[2] 。临床上hs-CRP在严重冠心病猝死患者中显著升高,hs-CRP与免疫组化染色的动脉粥样硬化薄帽的强度和数量有关[3] 。hs-CRP与动脉粥样硬化的程度密切相关,成为反映动脉粥样硬化炎性活动的指标[4-6] 。
  2.2     hs-CRP与心血管病的临床研究
肥胖(尤其是腹型肥胖)是慢性轻度炎症的主要因素,部分解释了CRP与代谢综合征的联系[7] 。一些前瞻性研究发现,hs-CRP与体重指数(BMI)、腰臀比或胰岛素抵抗显著相关,在女性中尤为显著[8,9] 。有研究对绝经期(年龄50~79岁)、无心血管病或糖尿病女性随访5.9年,发现升高的IL-6和hs-CRP与临床糖尿病风险增加密切相关[10] 。代谢综合征、2型糖尿病、内皮功能紊乱以及hs-CRP升高均增加心血管病风险,但噻唑烷二酮类药物可降低CRP水平和改善内皮功能[11] 。
CRP与高血压相关,提示炎性反应部分参与高血压病进展[12] 。研究发现,在高CRP水平的患者,血压更高。推测高CRP可能通过减少内皮细胞NO产量、增加内皮素,导致血管收缩,血压升高[13,14] 。CRP也可通过上调血管紧张素受体1表达以及激活。肾素-血管紧张素-醛固酮系统等,促进动脉粥样硬化发展和内皮功能紊乱,导致高血压进展[15,16] 。hs-CRP独立预测颈动脉粥样硬化进展优于脉压和收缩压[1,17] 。在症状性颈动脉疾病患者中,hs-CRP水平较无症状患者显著升高,且与颈动脉内中膜厚度相关。这些提示,hs-CRP在诊断脑血管疾病上有一定价值[18,19] 。
  前瞻性女性队列研究显示,在调整年龄、吸烟、肥胖、高血压、冠心病家族史和糖尿病后,仅hs-CRP和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值具有独立的血管事件预测价值。另外,在对22,000名健康中年男性的队列研究发现,最高基线hs-CRP四分位水平者卒中或外周血管病风险增加2倍,心肌梗死风险增加3倍,并独立于血脂和吸烟[20] 。同样,欧洲的研究也提示,在表面健康的人群中,hs-CRP可强烈预测未来心血管事件[21] 。hs-CRP可改善整体风险预测模型中女性心血管危险因素分层,特别是对10年风险为5%~20%的人群[22] 。检测hs-CRP可以在传统方法漏检的情况下,发现更多的危险人群。
  美国疾病控制中心和美国心脏病学会制定的指导原则,将hs-CRP用于冠心病一级预防和稳定型心绞痛、急性冠脉综合征,并确定临床应用的hsCRP界限值:<1 mg/L为减低;1~3 mg/L为一般均值;>3 mg/L为升高,具有相对危险性[23] 。即使对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)< 130mg/dl的女性人群,CRP升高仍增加心血管事件风险[1] 。JUPITER研究包括17,802例LDL-C<130mg/L和hs-CRP>2.0 mg/L的患者,每天给予瑞舒伐他汀20 mg或安慰剂,随访1.9年。结果发现瑞舒伐他汀显著减少主要心血管事件发生率,提示慢性轻度炎症是促发心血管事件的重要因素之一[24] 。急性冠脉综合征患者30 d和4个月血清hs-CRP水平与长期生存独立相关,强化他汀药治疗能更有效地降低hs-CRP[25] 。目前认为,他汀类药物降低hs-CRP水平和减少冠心病事件,可能是由于单核细胞表达IL-6和肿瘤坏死因子α(TNFα)减少,且此种作用与LDL-C无关[26] 。
  2007年欧洲协会联合指南(JES)指出[27] :将hs-CRP和其他正在出现的危险因素整合到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟。但已经提出了对这些因素进行严格评估的标准。hs-CRP是较可信的炎症指标,但不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-C目标[28] 。
  总之,hs CRP参与动脉粥样硬化的形成和不稳定斑块的破裂过程,深入研究hs-CRP对心血管病诊治及预后具有重要意义。